Tras todos los problemas y preparativos de los últimos meses el primer viaje al Nuevo Mundo se inició en la mañana del 3 de agosto de 1492. Las tres naves castellanas partieron del puerto de Palos (Huelva – España) en dirección a las Islas Canarias. Tras un apacible viaje el 9 de agosto arribaron a la isla Gran Canaria y posteriormente a la isla de La Gomera donde se realizaron diversas reparaciones y los últimos aprovisionamientos con vistas a la parte más dura del trayecto.
El 7 de octubre a petición de Martín Alonso y tras observar un vuelo de aves ordenó cambiar el rumbo para colocarse en el paralelo 24, si hubieran seguido sobre el plan establecido habrían llegado a la península de Florida.
El 11 de octubre ya vieron signos evidentes de tierra en el mar y en la madrugada del día 12 Colón dijo ver una lucecilla lejana que se movía en la oscuridad. Al amanecer del día, cuando empezaba a clarear, siguiente el marinero de la Pinta, Rodrigo de Triana, dio el aviso de tierra, pero Colón se asignó el premio prometido por los Reyes Católicos, 10.000 maravedíes para el que primero avistase tierra, alegando el cuento de la lucecilla. Sin saberlo habían protagonizado uno de los hechos más importantes de la historia mundial: el Descubrimiento de América.
El 12 de octubre de 1492, a las 2 de la mañana, después de 72 días de navegación, el marinero Rodrigo de Triana divisó tierra firme.
Cristóbal Colón y su expedición llegaron a la isla que los nativos llamaban Gunahaní, y que Colón bautizó como San Salvador. Hoy en día esta isla pertenece al archipiélago de las Bahamas.